En 500 aC, Ionia se rebeló contra el gobierno de Persia y Grecia lo apoyó. Con esta "interferencia extranjera" como excusa, el imperio persa decidió invadir Grecia. En 492 a. C. las fuerzas persas atacaron a Macedonia desde la tierra y el mar. Los persas y los griegos lucharon ferozmente en el maratón, las termopílas y salamis. Contra las fuerzas abrumadoras del imperio persa, los griegos usaron tácticas superiores y "armas" como hoplitas (infantería pesada) y trirremes. Los griegos también tenían excelentes líderes en tiempos de crisis y finalmente prevalecieron sobre los persas.

300: Greco-Persian Wars es un juego de guerra para dos jugadores. Un jugador controla a los griegos, se reunió alrededor de los atenienses, y el otro controla a los persas, luchando por la hegemonía del Mediterráneo oriental. A través de las cinco expediciones, cada jugador tiene como objetivo controlar más ciudades que su oponente.

El motor del juego es un sistema "impulsado por cartas". Los jugadores crían ejércitos y compran cartas durante la producción. Las cartas se pueden usar para jugar un evento o mover un ejército o flota. Los eventos pueden proporcionar ventajas en batallas o interferir con el enemigo, pero la acción militar es primordial para ganar. Además, cada juego cambiará drásticamente según el orden que ocurran los eventos.

Las reglas son simples y el tiempo de juego es corto, pero tanto Grecia como Persia tienen una amplia gama de estrategias, por lo que la victoria desafiará a ambos jugadores.