Galaxy Defenders is een sci-fi coöperatief, tactisch gevechtsspel waarin 1-5 spelers samen vechten tegen een naderende buitenaardse dreiging. Elke speler neemt de leiding over een of meer agenten met unieke krachten om de planeet te verdedigen tegen de invasie van buitenaardse wezens. De gameplay draait om een ​​tactisch vechtsysteem, waarbij gebruik wordt gemaakt van aangepaste tienzijdige dobbelstenen. Elke speler speelt achtereenvolgens zijn Agent-beurt en vervolgens één Aliens-beurt. Spelers voeren hun beurt uit, agent en aliens, met de klok mee totdat de laatste speler zijn Aliens-beurt voltooit. Wanneer dit is gebeurd, gaat het spel naar de gebeurtenisfase die de spelers naar de volgende ronde brengt. Spelers kunnen maximaal vijf agenten kiezen: Marine, Biotech, Infiltrator, Sniper of Hulk.

De strijd om de aarde wordt uitgevoerd in een reeks van twaalf missies die worden georganiseerd in een volledig verhaal gestuurde campagne. Missie-evenementen beïnvloeden toekomstige games op twee verschillende manieren:

1 - Elke missie heeft meerdere eindes en de uitkomst van elke missie zal de stroom van het verhaal veranderen.

2 - De agenten doen ervaring op tijdens de missies. Deze ervaring transformeert een goede soldaat tot een perfecte Galaxy Defender-agent met meerdere vaardigheden, basis- en verbeterde tactieken en de mogelijkheid om nieuwe apparaten, verbeterde menselijke wapens en Alien-technologie te gebruiken.

Met de downloadbare Galaxy Defenders: Alien Mind-variant kun je het spel transformeren in een competitieve aangelegenheid, waarbij één speler het buitenaardse brein wordt en het buitenaardse leger en de kaarten in het spel besturen, in een poging elke missie van de agenten te dwarsbomen. Om dit te doen, voltooit de buitenaardse speler zijn eigen speldoelen en verkrijgt hij nieuwe "buitenaardse signalen" die naar het slagveld kunnen worden geteleporteerd. Deze variant, die het mogelijk maakt om met maximaal zes spelers te spelen, kan worden gebruikt in een enkele missie of voor een hele campagne van Galaxy Defenders. Het gebruik van Alien Mind kan de moeilijkheidsgraad van het spel verhogen en wordt alleen aanbevolen voor ervaren spelers.