De Ghostbusters zijn terug in een geheel nieuw avontuur dat gemaakt is door de originele schrijvers van de films, Dan Akroyd en Harold Ramis. Manhattan wordt wederom overspoeld met geesten, spoken en ander bovennatuurlijk gespuis en wie anders dan de wereldberoemde Ghostbusters moeten helpen om de rommel op te ruimen.

In de game speel je een stagaire die nieuwe uitvindingen mag uittesten die Egon heeft ontwikkeld. Onder het mom van "liever de stagaire dan wijzelf" test je nieuwe proton packs en andere wapens waarmee je de geesten en spoken te lijf gaat.