El Shaddai: Ascension of the Metatron vertelt het verhaal van Enoch, een engel die naar de aarde is gekomen om te bemiddelen tussen God en de gevallen engelen. God wil de aarde laten overstromen zodat alle gevallen engelen ten onder gaan. Aan Enoch de taak om de engelen op te sporen om zo de overstroming te voorkomen.

De gameplay van El Shaddai is in principe heel simpel. Vechten doe je met een knop en draait vooral om timing. Druk je de knop langer in dan voer je een krachtigere aanval uit, druk je deze snel achter elkaar in dan maak je ook snelle slagen. Het draait hierbij om het zo vloeiend mogelijk combineren van verschillende vechtbewegingen. Om een voordeel ten opzichte van vijanden te behalen kun je ook hun wapens stelen.