De Pro Evolution Soccer reeks staat bekend om zijn realisme en Pro Evolution Soccer 6 bevat dan ook tal van nieuwe gameplay toevoegingen. De kunstmatige intelligentie van de spelers is geweldig aangepast, waar spelers nu eindelijk goed de ruimte in rennen ook als de bal niet in de buurt is. Zo wijzen ze ook waar ze de bal willen hebben om de aanval voort te zetten. Net zo is de fysieke kant van het spel verbeterd, waar spelers een verdediger de verkeerde kant kunnen uitsturen tijdens het aannemen van de bal en andersom verdedigers moeten leren niet te dicht op de tegenstander te gaan staan om te voorkomen voorbij gespeeld te worden.
Shingo 'Seabass' Takatsuka, het brein achter de serie, heeft ook aan een verfijnt schietsysteem gewerkt. Hierdoor zullen spelers meer onverwachte schoten kunnen loslaten dan in voorgaande versies en is het mechanisme voor volleys en halve volleys opnieuw ontwikkeld. Andere nieuwe bewegingen zijn onder meer de mogelijkheid om tijdens het uitvoeren van een sliding controle te houden over de bal, terwijl compleet nieuwe schijnbewegingen en achterwaarts dribbelen voor een nieuwe draai op het gebied van dribbelen zal gaan zorgen. Waar kopballen nog vrij statisch overkwamen in voorgaande delen heeft men dit ook op de schop gegooid en krijg je veel meer controle over je speler, waar deze heen springt en waar je de bal naar toe kopt.
Pro Evolution Soccer 6 heeft ook een aantal licenties van enkele nieuwe teams weten te bemachten, waaronder ook de nationale elftallen van Argentinie, Italie, Spanje, Zweden en ook Nederland. Andere toevoegingen bestaan uit beter uitgebalanceerde scheidsrechters, enkele nieuwe spelmodi en natuurlijk een verbeterde versie van de geliefde Master League.