Saint's Row: The Third is een third person actiegame. Als lid van een criminele organisatie ligt de wereld aan je voeten, maar dat dreigt te verdwijnen wanneer een andere machtige groep gangster jouw stad betreedt. Humor en actie gaan hand in hand in deze bizarre actiegame, Saint's Row: The Third!

Als leider van de Third Street Saints heerst de speler over de stad Stilwater. De internationaal opererende bende The Syndicate heeft het op de Third Street Saints gemunt. Als leider moet de speler voorop gaan in deze nieuwe bendeoorlog. Daarom verleg je de strijd naar een nieuwe terrein, de stad Steelport, een plaats voor de sinners en de saints. De nieuwe stad vormt de achtergrond voor de strijd tussen de Saints en het Syndicaat!